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El museo se encuentra en uno de los edificios que más aprecian los tapatíos, tanto por su extraordinaria belleza y armonía arquitectónica como por su antigüedad (fue construido entre 1742 y 1758) y sus múltiples usos a lo largo de la historia de la ciudad: asiento del Seminario Conciliar de San José (fundado en 1699); cárcel y cuartel (1810); liceo de varones y biblioteca pública del estado (del 8 de febrero de 1818 al 2 de diciembre de 1860).
Durante la guerra de los Tres Años compartió sus espacios con el poder ejecutivo del estado, mientras se reparaba el palacio de gobierno. En 1917 albergó al conservatorio jalisciense. El 10 de noviembre de 1918 fue abierto al público como Museo de Bellas Artes y en 1923 cambió su nombre a Museo de Guadalajara, aunque popularmente sería conocido como museo del estado, cuyo primer director fue Ixca Farías.